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Angew. Chem.:上海药物所糖肽合成取得新突破
發表日期: 2020-09-15
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  糖肽是一類寡糖與多肽相結合的大分子化合物。糖肽在糖類藥物研發如糖肽類抗生素和抗腫瘤疫苗的研發中有著十分重要的應用。經過幾十年的發展,多肽的合成技術目前已經十分成熟,寡糖的合成在最近幾年也取得了很重要的進展。然而關于糖肽的合成,卻仍然是一個極具挑戰的難題。

  2020年8月31日,Angew.Chem.Int.Ed.杂志在线发表了中國科學院上海药物研究所文留青课题组与南方科技大学王鹏教授合作完成的题为“Machine Driven Chemoenzymatic Synthesis of Glycopeptide”的通讯论文。该研究首次报道了利用商业化的多肽合成仪和化学酶法合成策略合成带有复杂寡糖结构的糖肽(Proof of Concept)。

  在本项研究中,作者通过筛选大量可用于固相合成的固相载体,最终发现了一种表面被氨基化的硅球,它可以同时被用作有机相的肽链合成与水相寡糖合成(酶反应)。这种硅球仅表面具有氨基基团,因此作者设计了可断裂的linker将硅球树脂与起始氨基酸相连接。虽然这种硅球树脂装载效率比常用的多肽合成的固相树脂低,但可以同时支持有机相中进行的多肽合成反应与水相中进行的酶催化反应。基于此,研究人员结合商业化的多肽合成仪开发出了包含两相反应的体系,用于糖肽合成的技术平台。将装载有初始氨基酸的树脂预先加入到反应釜中,然后合成仪自动将下一个氨基酸与缩合试剂(脱保护试剂)加入反应釜中,反应完成后加压过滤其余试剂,即完成一个循环。通过设置反应程序,可以使对应的氨基酸依次进行循环反应,在多个循环后就可得到目标肽链。之后系统切换为水相,将不同的糖基转移酶与对应的糖核苷依次进行同样的循环反应(反应温度为37 ℃),经过多个循环后就可以得到目标糖肽,然后将糖肽从树脂上洗脱。该糖肽合成平台简单易操作,基于商业化的多肽合成仪实现了13种复杂糖肽(10种肿瘤标志物MUC1糖肽与三种HIV糖肽)的半自动合成。

  上海药物所文留青研究员与南方科技大学王鹏教授为论文共同通讯作者;张家斌博士和刘鼎博士为论文共同第一作者。该项目由美国NIH Common Fund Glycoscience program和上海药物所人才启动经费支持完成。

  文留青課題組長期從事寡糖以及糖綴合物的合成(Angew.Chem.Int.Ed. 2015, 54, 12654.;ACS.Catal.2016, 6, 1649.;Chem.Rev.2018,118, 17,8151;Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,16638.),以及利用化學生物學手段對細胞表面寡糖的進行標記,研究寡糖與疾病的關系(J.Am.Chem.Soc.2016, 138, 11473.;ACS Centra. Sci, 2018, 4, 451.;ACS Catal. 2018, 8 (8), 7659)。并在此基础上从事寡糖新药研究和药物靶点发现。

  原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202001124

圖:化學酶法自動合成糖肽的基本原理

(供稿部門:文留青課題組;供稿人:文留青)

 

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